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生殖内分泌疾病诊疗规范和技术研究


(1)开展PCOS临床RCT研究

文献报道辅助生殖技术获得的妊娠发生孕期及围产期并发症的风险高于自然妊娠。但机制尚不明确。不孕症本身、促排卵过程及配子的体外操作过程均可能与之相关。其中促排卵过程是目前IVF技术的常规环节之一,促排卵使得多个卵泡同时发育,在得到多个卵子的同时,也带来了超生理水平的激素和细胞因子内环境。这种非生理状态的内环境可能影响内膜的容受性、影响着床中的胚胎及后续的胎盘形成过程,从而可能影响妊娠的维持及妊娠期并发症的发生。既往几项小样本随机对照研究的结果显示冻胚移植的临床妊娠率高于鲜胚移植;另有观察性研究结果显示,移植冻胚获得妊娠的妊娠期并发症发生率低于移植鲜胚所获得的妊娠。PCOS是导致无排卵性不孕的最常见原因,诱导排卵助孕失败的患者及同时合并其他不孕因素者需要IVF助孕。PCOS患者进行IVF助孕时OHSS发生风险高,而且PCOS患者孕期的并发症高于非PCOS患者。对于PCOS患者而言,是否全胚冷冻-冻胚移植可以改善IVF的结局同时降低孕期及围产期并发症呢?

为解答这一疑问,实验室学术带头人陈子江教授领导全国14家大型生殖医学研究中心开展了一项多中心、随机分组、前瞻性,针对PCOS患者的临床研究---多囊卵巢综合征患者IVF周期中新鲜胚胎移植与选择性全胚冷冻/解冻移植周期活产率的比较(http://www.ClinicalTrials.gov),项目研究周期为两年(2012-2014)。这是我国生殖医学领域首个大规模多中心临床研究,旨在了解多囊卵巢综合征患者行IVF周期中新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植的出生结局,为辅助生殖技术可靠性和安全性提供权威的临床数据和资料。该项目聘请了国际上知名专家作为顾问和数据监察委员会委员,设立DCC管理和分析数据,充分保证研究的科学性。电子数据使用中国临床试验中心的Resman平台。

研究方法:共有14个分中心参与入组患者,2013年6月至2014年5月期间共1508例进行第1周期IVF助孕的PCOS不孕患者被纳入本研究。入组标准包括符合中国PCOS诊断标准,年龄20-35岁,第1周期IVF助孕,获卵数3-30个;排除标准包括曾行一侧卵巢切除术者,子宫异常者,夫妇双方任何一方染色体异常者,有复发性自然流产史者,以及合并IVF或妊娠禁忌症者。

采用统一的拮抗剂方案刺激卵巢,于取卵日将患者随机分配至鲜胚移植组或冻胚移植组。鲜胚移植组在取卵后D3天移植2枚胚胎;冻胚移植组取卵后行全胚冷冻,取卵后第2次月经第2-3天行替代周期准备内膜后,冻胚移植。所有获得的妊娠均随访至分娩后6周。

主要结局指标为活产率,次要结局指标包括生化妊娠率、临床妊娠率、继续妊娠率、单胎活产率、累积妊娠率、妊娠丢失率、中重度OHSS发生率、异位妊娠率、孕期及新生儿期并发症的发生率。

统计分析方法:主要分析采用意向治疗分析(ITT分析),次要分析按照患者接受的实际干预情况及遵循方案情况进行敏感性分析(PP分析)。

研究结果:

A.活产率、妊娠率、妊娠丢失率及累积活产率

冻胚移植组的活产率(49.3%vs.42.0%, P=0.004)及单胎活产率(33.5% vs. 27.8%, P=0.017)均显著高于鲜胚移植组。冻胚移植组的妊娠丢失率显著低于鲜胚移植组(22.0% vs. 32.7%, P<0 .001)。2组的临床妊娠率及继续妊娠率无统计学差异。2组的累积活产率亦无统计学差异。

B.母体及新生儿并发症的发生率

冻胚移植组中重度OHSS发生率显著低于鲜胚移植组(1.3% vs.7.1%, P<0 vs="" p="0.005)。2组异位妊娠率发生率、妊娠期糖尿病、早产、胎盘早剥、先天畸形、新生儿死亡等的发生率均无统计学差异。</p" vs.="">

C.敏感性分析的结果

按照患者实际接受的干预进行分组的结果、仅纳入完全按照研究方案完成者的分析结果与ITT的结果一致。

研究结论:该研究通过对1508例PCOS患者随机接受新鲜胚胎移植或胚胎冷冻后移植的比较发现,冷冻胚胎移植组活产率明显高于新鲜胚胎移植组(49.3% vs.42.0 %,P = 0.004),而妊娠丢失率(24% vs.30.7 %,P = 0.02)和卵巢过度刺激综合征发生率(1.3% vs.7.1 %,P<0.001)皆较新鲜胚胎移植组低,但先兆子痫发生风险增加(4.4% vs1.4 %,P = 0.009)。妊娠和新生儿的其他并发症发生率没有显著差异。

相关成果以Origin article发表在《新英格兰杂志》(N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):523-33.)并获得国际著名妇产科专家Coutifaris教授专题述评(N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):577-9.)。


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